Meddőség, vetélés a pajzsmirigyműködés és az NK sejtek kapcsolata

Milyen immunológiai mechanizmusok biztosítják a magzat megtapadását és fejlődését?

 Az endokrinológia, immunológia és a genetika módszereinek alkalmazása forradalmi változásokat eredményezett a terhességgel kapcsolatos kutatásokban. A magzat kilökődését számos védő mechanizmus akadályozza. A terhesség alatt megváltozik az immunrendszer szabályozása. Ennek lényege, hogy az immunológiai védekezésért felelős sejtek, az ún. limfociták egyike a Th2 (humorális immunitásért, azaz az antitestek termelődéséért felelős) sejtek és azok által termelt anyagok mennyisége növekszik, ezzel szemben a Th1 (celluláris, sejtes immunitásért felelős) limfociták száma és funkciója csökken. Ennek következtében a Th1 által közvetített immun- és autoimmun folyamatok aktivitása általában csökken, ezért élettani körülmények között a terhesség 2.-ik trimeszterétől (4. hónaptól) kezdve az autoimmun betegségek tünetei általában javulnak.  Ez egy élettani immungátlás, azaz kényes egyensúly, amely feltétlen szükséges ahhoz, hogy a magzat megmaradhasson (1. ábra).

(1. ábra)

Ha viszont ez a fiziológiás immungátlás nem alakul ki, akkor kóros terhesség és spontán abortusz következhet be (2. ábra).

(2. ábra)

Ezt a kényes egyensúlyt számos hormonális és külső tényező képes felborítani. A Th1 sejtek által termelt anyagok ún. citokinek a terhesség kimenetele szempontjából kedvezőtlen hatásúak.  A Th1 csoportba tartozó gamma interferon (INFγ) toxikus T sejteket aktivál, amelyek károsíthatják a magzatot. Egerekben az INFγ-val történő kezelés a terhesség megszakadásához vezetett. Ennek az anyagnak az emelkedését figyelték meg az ismételten vetélő nőkben is. A Th1 citokinek termelését indukáló vírusfertőzésekről ismert, hogy szerepük van a spontán abortuszok kiváltásában.

Mi a kapcsolat az autoimmun pajzsmirigybetegség és a meddőség, a spontán vetélések között?

A pajzsmirigy autoimmun betegségei és a terhesség közötti kapcsolatra több magyarázat van.

• A vetélés kapcsolatban lehet azzal az egyensúlyzavarral, amely az autoimmun betegség alatt a Th1 és a Th2 arány kedvezőtlen változásával függ össze.
• Az autoimmun pajzsmirigybetegségben szenvedőkben a pajzsmirigyhormonok viszonylagos, ill. abszolút hiánya figyelhető meg. Az első három hónapban (trimeszterben) minimálisan emelkedett TSH-t mutattak ki. Amennyiben a TSH érték 2,5 mU/l fölé emelkedett és a TPO elleni antitest szintjük is magas volt, akkor a vetélés kockázata lényegesen növekedett. Ez azt jelzi, hogy az immunrendszer aktiválódása (antitest szint emelkedése) és a csökkent pajzsmirigy aktivitás mindenképpen káros a magzat szempontjából.
• A nemzetközi irodalomban egyértelmű állásfoglalás található arra, hogy a terhesség, sőt a fogantatás előtt a csökkent működést, azaz a hypothyreosist el kell kerülnünk megfelelő gyógyszeres kezeléssel. A hypothyreosis kezelése azonban nem egyszerű feladat, mivel kicsiny az un „terápiás ablak”, azaz nem könnyű megtalálni az ideális dózist és készítményt. A gyakori TSH meghatározások azért sem javasolhatók, mert a thyroxin (T4) dózis változtatását a TSH szint csak megkésve követi. Az a tény, hogy az egyes T4 készítmények biológiai hasznosulása (ún. „bioviability”) lényegesen eltér egymástól, további óvatosságra inti a kezelést elindító, ill. ellenőrző szakorvost. Általános elvként leszögezhető, hogy a T4 kezelést alacsonyabb dózissal kell elkezdeni még akkor is, ha kísérő betegségek (pl. súlyos szívbetegségek) nincsenek. Az 1,0 körüli TSH érték elérése mellett az egyedi kezelés során, az életminőség javulását kell szem előtt tartani.  Ismert, hogy a pajzsmirigy „igazi” hormonja a T3 (trijódtironin), amely 100-szor erősebb hatást fejt ki, mint az elő-hormonnak tekinthető T4 (tiroxin).  Az enzimek (fehérjék), a dejodinázok (D1 és D2 enzimek) hatására képződik az aktív T3 és a biológiai hatással nem rendelkező ún. reverz T3 (rT) (3. ábra). Ráadásul az egyes szervekben az enzimek mennyisége eltérő lehet, ezért az aktív T3 mennyisége is különböző. Könnyen belátható, hogy a T3 a tulajdonképpeni gyógyszer, amelynek feladata a fenti tünetek megszüntetése. A TSH és a T4 tehát közel normális lehet, mégis a betegnek T3 hiánya van, mert nem képződött a szövetekben elegendő ebből a hormonból. Az esetek egy részében nincs is különösebb probléma, mert a szervezetben található enzimek megfelelő mennyiségű T3 képzését biztosítják. A gond az, hogy az enzim aktivitása nem mindig megfelelő és nem mindenkinél egyforma (!), ezért a fenti tünetek még akkor sem szűnnek meg, ha több T4-t kap a beteg. Ráadásul a T4 nem jut be az agyba, mivel ezekben az esetekben ugyanis nem képződik a kívánt mennyiségű T3.  Ez különösen fontos a terhesekben, mert a magzati agy fejlődéséhez T3-ra van szükség.

(3. ábra)  A pajzsmirigy aktív (T3 ) és inaktív (hatástalan) hormonjainak  képződési vázlata

Mik azok az NK és uNK sejtek?

Évtizedekkel ezelőtt már kísérletesen foglalkoztam az NK sejtekkel. Ezek a természetes ölő sejtek (NK= natural killer cells) fontos szerepet játszanak a daganatok kialakulásának gátlásában, mivel a tumor sejteket képesek elpusztítani. A baj csak az, hogy a tumor gátló, a daganatos sejteket ölő tulajdonságuk mellett a vérben lévő fokozott számú és funkciójú NK sejt káros lehet a magzatra és vetélését okozhat.

A téma valóban óriási érdeklődést váltott ki és a legismertebb orvosi szaklapokba került (Natural killer cells in female infertility and recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis Hum. Reprod. Update (May/June 2014). Az NK sejtek (ún. CD56 sejtek) meghatározása vérből sejtszeparátorral történik. Sikeres reproduktív folyamathoz szükséges, hogy az NK limfocita sejtarány értéke kevesebb legyen 15%-nál, ideális esetben pedig 12% alatt.

Az emelkedett NK sejtarány és/vagy a fokozott NK funkció a magzat megtapadását gátolja, ismétlődő vetéléseket és beágyazódási zavarokat okozhat. Fontos, hogy az NK sejteknek (CD56-al jelzetteknek) van egy fontos alcsoportja, az ún. uNK sejtek, azaz a méhben lévő sejtek. Ezeknek az aktiválódása szerencsére védi a magzatot a kilökődéstől (Uterine NK cells: active regulators at the maternal-fetal interface, Ashley Moffett, Francesco Colucci, J. Clin. Invest. 124(5): 1872-1879, 2014). Ez az elmúlt hónapban leírt felfedezés új értelmezést jelent, másrészt a kezelésben is új távlatokat nyit meg. A jelentősége az, hogy a perifériás vérben lévő NK sejtek számának és funkciójának csökkentése, ugyanakkor az uNK sejtek működésének fokozása lehet a cél.

(4. ábra)  Az NK sejtek károsítják az embriót

Milyen laboratóriumi vizsgálatok lehetségesek?

A visszatérő, spontán vetélés esetében a megtermékenyülés megtörténik, a magzat beágyazódik, de a magzat kezdeti fejlődése 6-12. hét körül megáll. Az embrió vagy spontán kilökődik, vagy elhal. Amennyiben a spontán vetélés mögött nincsen genetikai, endokrinológiai, mikrobiológiai, vagy más környezeti tényező, akkor olyan ismeretlen eredetű vetélésről van szó, amelynek hátterében immunológiai okok lehetnek. Ezek lehetnek autoimmun betegségek (autoantitestek), (NK sejtek), az immunszabályozás zavarai. Ilyen esetben feltételezhető az ún. „immunológiai abortusz”.  Ezekhez a vizsgálatokhoz vérből szeparált sejtek kellenek!

1. Th1-Th2 citokin arányának mérése (1. és 2. ábra). A Th1 illetve Th2 sejtek a szerint különíthetőek el, hogy milyen citokint termelnek. Visszatérő vetélés estén - miként arra fentebb utaltam - Th1, normál terhességnél Th2 dominancia figyelhető meg.
2.  Természetes ölősejt (NK) vizsgálata. Az NK sejtek a szervezetbe kerülő idegen sejteket pusztítják el. Az NK sejtek számának növekedése, vagy a sejtölő aktivitás fokozódása immunreaktivitást jelez.
3. HLA keresztpróba, amely ún. mikrolimfocítotoxicitási teszt, melynek során az anyában az apa HLA antigénjeivel szembeni keringő ellenanyag mutatható ki.
4. ún. FACS keresztpróba melynek során azok az anyai szérumban lévő antitestek mutathatóak ki, melyek felismerik az apai T,- illetve B sejteket.
5. Kevert limfocita kultúra (MLC) és blokkoló antitest vizsgálata. A módszer az anya sejtjeinek az apa sejtjeivel szembeni reaktivitását méri. A vizsgálat során az anya sejtjeit az apai sejtekkel, illetve kontrollok összekevert sejtjeivel reagáltatjuk, anyai szérum jelenlétében, vagy a nélkül. A vizsgálat választ ad arra, hogy az anya hiperaktív-e az apa sejtjeivel szemben, illetve, hogy az anyában vannak-e olyan gátlófaktorok melyek az apa elleni reaktivitást megakadályozzák.

Kezelés lehetőségei:

Kiderült, hogy több olyan kezelési mód van, amelyekkel az eddigi eredmények biztatóak. Egyrészt igazolódott, hogy a pajzsmirigy hormonjainak szerepe van a védő, tehát uNK sejteknek a működésében (fokozza működésüket!), másrészt a szteroid hormonoknak (mellékvese és a progeszteron), ill. a hCG-nek, a szelénnek, ill. az ún.  IVIG-nek (intravénás immun-globulinnak) kedvező hatása van az NK sejtek működésének szabályozásában (Schumacher A.: Endocrine factors modulating immune responses in pregnancy Frontiers Fontiers in Immunology May 2014|V.5| 5).

Fontos végezetül hangsúlyoznom, hogy az immunológiai vizsgálatok csak együttesen értékelhetőek a klinikai tünetekkel, hormonális vizsgálatok eredményeivel és irányt mutatnak arra vonatkozóan, hogy milyen típusú immunológiai vetélés állhat fenn, indokolt-e az IVIG, esetleg az apai limfocitákkal történő immunizálás, vagy más hormonális kezelés.

Bízom benne, hogy a legújabb eredmények további reményt és lehetőséget adnak a még gyermektelen házaspároknak.

Fotó: ddpavumba/FreeDigitalPhotos.net